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중생대 트라이아스기에 포유류의 초기 조상이라고 할 수 있는 수궁류가 등장하였다. 지금으로부터 약 2억5천만 년 전, 이들은 포유류와 흡사한 파충류로 체격이 작고 민첩하며 포식동물이었다.
이러한 초기의 포유류 중 하나인 메가조스트로돈의 화석을 살펴보면 땃쥐나 나무땃쥐와 비슷하고 몸길이는 10㎝ 내외이다. 이처럼 수궁류라 불리우는 초기의 포유류들은 몸집이 작고 유연한 골격 덕에 덤불이나 구석진 수풀에서 주로 먹이 감을 사냥하였다.
초기의 포유류가 등장한 이후 엄청난 크기의 초식공룡부터 포악한 성격의 육식공룡까지 등장하게 되는 쥐라기부터 백악기까지, 약 1억3천5백만 년 동안 공룡들이 세상을 지배하였다.
거대한 공룡들이 육상을 지배하던 쥐라기시대까지 포유류는 생존을 위해 주로 밤에 활동하며 눈에 띄지 않는 동굴 등 어두운 곳에서 서식하였다. 이 시기 포유류는 몸집이 작은 야행성 척추동물로 주로 곤충 등을 잡아먹고 살아갔으며 이러한 활동의 범위와 환경의 제약으로 크게 진화하지는 못하였다.
공룡이 멸종된 6천5백만 년 전, 신생대 제3기에 들어서 포유류들의 진화가 시작되었다. 별다른 변화나 종의 출현이 없었던 중생대와는 달리, 공룡이 멸종된 신생대에는 다양한 포유류 종들이 출현하게 되고 빠른 속도로 진화하게 되었다. 이 시기 최초의 고래가 바다에서 서식하게 되는 등 이후 약 4천만 년 전부터 오늘날과 같은 포유류 집단이 출현하게 되었고 몇 번의 빙하기를 거치면서 포유류는 형태, 습성, 분포에도 변화가 오기 시작하며 지구상의 거의 모든 지역에서 포유류가 서식하게 되었다.